北京时间 10 月 6 日 17:30，2025 年诺贝尔生理学或医学奖正式公布。
美国学者 Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell 和日本学者坂口志文（Shimon Sakaguchi），在外周免疫耐受领域的开创性发现成功鉴定出调节性 T 细胞，并揭示了免疫系统如何被调控以防止自我攻击，因此荣获 2025 年诺贝尔生理学或医学奖。
诺贝尔奖官网截图
诺贝尔委员会主席 Olle Kämpe 表示：「他们的发现至关重要，不仅深化了我们对免疫系统功能的理解，还解释了为什么多数个体不会患上严重的自身免疫疾病。」
与此同时，这也是一项「迟到了 30 年」的诺奖发现。
早在上世纪 70 年代，免疫学界就提出过「抑制性 T 细胞（Suppressor T cells）」的概念。但由于当时实验方法落后，研究结果不一致，到了上世纪 80 年代初，这个概念已经几乎完全废弃。
直到 1995 年，坂口志文发表的关键性研究，重新定义出 CD4⁺CD25⁺ T cells 的免疫抑制作用，并在 2000 年正式命名为调节性 T 细胞（Treg），这个概念才重新被「复活」。
到了 2001～2003 年，Brunkow 与 Ramsdell 的研究先后在分子层面证实了 Treg 的存在与作用，Treg 正式从「现象」变成「机制」。
不过，一个「起死回生」的概念，要科学界重新相信它、接受它，必然需要经历漫长时间。
以下是本次诺奖编译全文：
人体强大的免疫系统必须受到调节，否则可能攻击我们自己的器官。Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell 和坂口志文因其在外周免疫耐受领域的开创性发现，共同荣获 2025 年诺贝尔生理学或医学奖。他们的发现为一个全新的研究领域奠定了基础，并推动了癌症和自身免疫病等疾病的治疗方法的发展。
免疫系统是一项演化的杰作，每天保护着我们，抵御成千上万种病毒、细菌和其他微生物的入侵。没有正常运作的免疫系统，我们将无法生存。
免疫系统的卓越能力之一，就是能够准确识别病原体并将其与身体自身细胞区分开来。威胁我们健康的微生物形态各异，并不会身穿「统一制服」，许多微生物甚至演化出与人类细胞相似的特征，以此作为伪装。
那么免疫系统究竟如何跟踪要攻击和要保护的目标，又为什么通常不会攻击我们自己的身体呢？
长期以来，研究人员普遍认为，免疫细胞的成熟依赖「中枢免疫耐受」的过程。然而，免疫系统的调控机制远比他们想象的更为复杂。
Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell 和坂口志文因揭示「外周免疫耐受」的机制而获得了 2025 年诺贝尔生理学或医学奖。他们的研究鉴定出免疫系统的「安全卫士」——调节性 T 细胞，从而开辟出一个全新的领域。
这些发现还推动了医学治疗的发展，相关疗法已进入临床试验阶段，有望治疗或治愈自身免疫疾病，提升癌症治疗效果，并预防干细胞移植后的严重并发症。
让我们将目光投向今年的诺贝尔生理学或医学奖，从简单了解 1990 年代研究人员对免疫系统 T 细胞的了解开始。这些 T 细胞是我们重要的保护者，也是这个故事的核心。
T 细胞：免疫防御的关键角色
辅助性 T 细胞不断巡视身体。如果它们发现入侵的微生物，它们会警告其他免疫细胞，然后发动攻击。
杀伤性 T 细胞消灭被病毒或其它病原体感染的细胞，或者攻击肿瘤细胞。
除此之外，还有其它具有不同功能的免疫细胞，但在这个故事中，我们暂不关注它们。
检测入侵者的传感器
所有 T 细胞表面都有名为「T 细胞受体」的特殊蛋白质。这些受体是一种传感器，T 细胞可以通过它们来扫描其它细胞，以发现身体是否受到攻击。T 细胞受体像拼图一样形状各异。它们由许多基因随机组合而成，这意味着理论上身体可以制造超过 10^15 种不同的 T 细胞受体。
图 2
众多 T 细胞具有不同的受体，以此确保总有一些细胞能够检测到入侵微生物（图 2），包括新型病毒，比如引发 2019 年 COVID-19 大流行的病毒。然而，身体不可避免地也会产生能够与自身组织部分结合的 T 细胞受体。那么，是什么让 T 细胞对敌对微生物做出反应，却不攻击我们自己的细胞呢？
识别身体组织的 T 细胞被清除
上世纪 80 年代，研究人员了解到，当 T 细胞在胸腺中成熟时，它们会经历一种测试，以消除那些能识别身体自身蛋白质（内源性蛋白质）的 T 细胞（图 3），这种选择过程被称为「中枢耐受」。
此外，一些研究人员怀疑存在一种「抑制性 T 细胞」，他们认为这些细胞能够处理那些逃脱了胸腺检测的 T 细胞。然而，该领域的一些研究人员从实验中得出的结论十分牵强。当一些抑制性 T 细胞的证据被证实是虚假时，研究人员便拒绝了整个假设，并基本抛弃了这个研究领域。
然而，有一位研究人员却与潮流背道而驰。他的名字叫做坂口志文，他在日本名古屋的 Aichi 癌症研究所工作。
坂口志文：免疫系统必须有一位安全卫士
坂口志文受到他的同事早前进行的一项矛盾实验的启发。为了了解胸腺在 T 细胞发育中的作用，他们从新生小鼠中切除了这个器官。他们假设小鼠会产生更少的 T 细胞，免疫系统会变得更弱。然而，如果手术在小鼠出生后三天进行，免疫系统会变得异常活跃并切失控，导致小鼠发展出各种自身免疫疾病。
为了更好地理解这一现象，在 20 世纪 80 年代初，坂口志文将相同基因背景的小鼠中的成熟 T 细胞分离出来，并将其注射到没有胸腺的小鼠体内。这产生了一个有趣的效果：似乎有一种 T 细胞可以保护小鼠免受自身免疫疾病的侵害。（图 4）
许多类似的实验结果使坂口志文相信，免疫系统必须有某种形式的「安全卫士」，以平息并控制其它 T 细胞。但是一种什么样的细胞呢？
一种全新的 T 细胞
研究人员通常使用细胞表面的蛋白质来区分不同的 T 细胞。辅助 T 细胞可以通过一种名为 CD4 的蛋白质来识别，而杀伤性 T 细胞则通过 CD8 来区分。
在坂口保护小鼠免受自身免疫疾病的实验中，他使用了表面带有 CD4 的辅助 T 细胞。通常，这些细胞会唤醒免疫系统并让其开始工作，但在坂口的实验中，免疫系统被抑制了。他的结论是，必然存在一种携带 CD4 的不同类型的 T 细胞。
为了验证他的假设，坂口需要找到一种区分不同类型 T 细胞的方法。这花费了他超过十年的时间，1995 年，他发现了一类全新的 T 细胞。在《免疫学杂志》上，他证明了这些能够使免疫系统冷静下来的 T 细胞，表面不仅携带 CD4，还携带一种名为 CD25 的蛋白质。（图 5）
图 5：坂口志文定义了一种新的 T 细胞
坂口志文通过一项在缺乏T细胞的小鼠身上进行的实验证明，表面携带 CD25 的 T 细胞能够抵御自身免疫性疾病。若向小鼠体内注射携带 CD4 的 T 细胞，但同时去除所有携带 CD25 的细胞，小鼠会出现严重的自身免疫性疾病。若额外加入携带 CD25 的细胞，小鼠则能保持健康。
这一新发现的 T 细胞被命名为「调节性 T 细胞」。然而，许多研究人员对其存在持怀疑态度，他们希望能有更多证据。
Mary E. Brunkow 和 Fred Ramsdell 为此提供了关键信息。2025 年诺贝尔生理学或医学奖的第二幕即将上演，这一幕的开端是 20 世纪 40 年代在美国实验室中出生的病弱雄性小鼠。
一种突变引发了免疫系统的「叛乱」
在美国田纳西州奥克里奇的一个实验室中，研究人员当时正在研究辐射的影响——这项工作是曼哈顿计划以及原子弹研发的一部分。与今年诺贝尔奖密切相关的这一小鼠品系，是一种偶然的进化「意外」——一些雄性小鼠出人意料地出生时皮肤呈鳞屑状并脱屑，脾脏和淋巴结极度肿大，只能存活几周。
这种小鼠品系被命名为 scurfy 小鼠，很快引起研究人员的注意。当时分子遗传学尚处起步阶段，但他们意识到，引起该疾病的突变必定位于小鼠的 X 染色体 上。由于雄鼠只有一条 X 染色体，一半的雄性小鼠都会发病；而雌鼠则因为有两条 X 染色体，其中一条带有正常基因，因此能够携带该突变而不发病，并将 scurfy 突变传递给后代。
到了 20 世纪 90 年代，随着分子生物学工具的显著进步，研究者开始探究雄性 scurfy 小鼠为何会病得如此严重。结果发现，它们的器官正遭受 T 细胞的攻击，组织被破坏殆尽。某种原因导致这种突变似乎在免疫系统内部引发了一场「叛乱」。
Brunkow 与 Ramsdell 探寻自身免疫病的成因
两位对 scurfy 突变产生兴趣的研究人员是 Mary Brunkow 和 Fred Ramsdell。他们当时在美国华盛顿州 Bothell 的一家生物技术公司——Celltech Chiroscience 工作。
该公司专注于开发治疗自身免疫性疾病的药物，而 Brunkow 与 Ramsdell 意识到，scurfy 小鼠可能为他们的研究提供关键线索。若能揭示这种小鼠疾病背后的分子机制，他们就有望获得关于自身免疫病发生机制的决定性见解。于是，他们作出了一个关键决定：寻找导致 scurfy 小鼠疾病的突变基因。
如今，研究者可以在几天内绘制出整个小鼠基因组并定位突变基因；但在 20 世纪 90 年代，这项工作无异于在巨大的干草堆中寻找一根针。小鼠 X 染色体由约 1.7 亿个碱基对构成，要在如此庞大的 DNA 序列中找到一个突变虽然可能，但需要极大的耐心、充足的时间，以及充分利用当时有限的分子生物学工具的创造力。
Brunkow 与 Ramsdell 在庞大 DNA 中找到了那根「针」
基因定位研究显示，scurfy 突变位于小鼠 X 染色体的中部区域。Brunkow 与 Ramsdell 成功地将潜在突变范围缩小至大约 50 万个核苷酸，随后开始对这一片段进行详尽的测序与定位工作。
这项研究历时良久。当他们最终完成时，发现该区域包含 20 个候选基因。接下来，他们需要逐一比较这些基因在健康小鼠与 scurfy 小鼠中的差异。于是，他们一个接一个地检测这些基因。
直到第 20 个、也是最后一个基因，他们才终于可以欣喜地喊出「找到了！」——经过多年的艰苦努力，他们终于确定了 scurfy 突变的所在（图 6）。
图 6：Brunkow 与 Ramsdell 发现了 scurfy 突变
这一突变引发了免疫系统的「叛乱」。他们成功地缩小突变范围，并确定突变位于 Foxp3 基因中——这一发现被证明对调节性 T 细胞（regulatory T cells） 的发育至关重要。
这个致病基因此前从未被发现，但它与一类名为 「叉头盒基因（forkhead box，FOX genes）」的基因家族具有高度相似性。这类基因调控其他基因的活性，从而影响细胞发育。Mary Brunkow 与 Fred Ramsdell 将这一新基因命名为 Foxp3。
他们的发现揭示了一种严重人类疾病的病因
在研究过程中，Brunkow 和 Ramsdell 开始怀疑，一种罕见的 X 连锁自身免疫病——IPEX 综合征（免疫调节障碍-多腺体病-肠病综合征，Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked syndrome）——可能是 scurfy 小鼠疾病的人类对应形式。
他们在一个存储新发现基因信息的数据库中检索时，找到了人类 Foxp3 基因的同源基因。在全球多位儿科医生的协助下，他们收集了患有 IPEX 的男孩样本。通过基因测序，他们确实在这些样本中发现了 FOXP3 基因的致病性突变。
2001 年，Mary Brunkow 与 Fred Ramsdell 在《Nature Genetics》发表研究成果，明确指出：FOXP3 基因的突变既是 IPEX 综合征的致病原因，也是 scurfy 小鼠疾病的根源。
这一关键发现迅速引发全球多个实验室的研究热潮。随着研究者逐步拼合这块科学拼图，人们终于认识到——FOXP3 基因正是坂口志文所发现的调节性 T 细胞（regulatory T cells）发育与功能的关键分子。
调节性 T 细胞——身体的「安全卫士」
两年后，坂口志文——以及随后多位研究者——有力地证实了 FOXP3 基因控制调节性 T 细胞（regulatory T cells, Tregs）发育。这些细胞能够防止其他 T 细胞错误地攻击身体自身组织（图 7），这一过程对于维持所谓的外周免疫耐受（peripheral immune tolerance）至关重要。
此外，调节性 T 细胞还能在免疫系统清除入侵者后「让它冷静下来」，防止免疫反应持续处于高强度工作状态。
图 7
研究者通过对调节性 T 细胞及其在外周免疫耐受中作用的发现，获得的基础知识，推动了多种潜在新型医学治疗的发展。
肿瘤组织的研究显示，肿瘤能够吸引大量调节性 T 细胞形成一道「防护墙」，使免疫系统难以攻击它们。因此，科研人员正尝试寻找方法破除这道由调节性 T 细胞构成的屏障，从而让免疫系统重新识别并消灭肿瘤。
在自身免疫性疾病中，研究者则希望反其道而行，促进更多调节性 T 细胞的生成。在初步临床研究中，科学家给患者注射白细胞介素-2（interleukin-2, IL-2）——这种物质能促进调节性 T 细胞的生长与繁殖。他们也在探索 IL-2 是否能够用于防止器官移植后的排斥反应。
另一种策略是，通过实验手段抑制过度活跃的免疫系统。研究者从患者体内分离出调节性 T 细胞，在实验室中进行扩增，再回输给患者，使其体内拥有更多的免疫「安保卫士」。
在某些情况下，科学家还会对这些 T 细胞进行修饰，在其表面添加具有「地址标签」功能的抗体，使其能够精准地「被送往」特定器官（例如移植的肝脏或肾脏），以保护这些器官免受免疫系统攻击。
关于如何利用调节性 T 细胞来对抗疾病，研究仍在持续推进。
凭借他们的革命性发现，Mary Brunkow、Fred Ramsdell 与坂口志文为人类揭示了免疫系统如何被调控与维持平衡的基本机制，因此为全人类带来了深远的福祉。
历年诺贝尔生理学或医学奖
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编译：z_popeye、剜月、ZJUN
*本文首发于丁香园
丁香园版主 @医者超哥 在社区对本次诺奖得主及其他有力竞争者进行了分析，并分享了近 5 年诺贝尔生理学或医学奖内容详细解读。